W pierwotnej konfiguracji (po pierwszym zainstalowaniu irssi) powinieneś nauczyć się kilku podstawowych komend, które pomogą Ci w miarę prosty sposób korzystać z tego klienta. W nawiasach kwadratowych zostały wpisane opcje. 

• Podstawowymi komendami w irssi są:

/help - uaktywnia pomoc (bardzo przydatna komenda)

• podłączenie się do sieci

/server nazwa-serwera-twojej-sieci-IRC  - połączenie z wybraną siecią IRC

• wchodzenie / schodzenie z kanału:

/join #kanal - wchodzi na kanał
/part #kanal - schodzi z kanału
/wc  (lub /window close)  - zamyka bieżące okno, jeżeli było to okno kanału - schodzi również z niego.

• na kanale

/n (lub /names) sprawdzenie osób na kanale (w tym samym oknie)
/w  (lub /who) sprawdzanie hostów ludzi z kanału (zwykle w oknie statusu)
/op nick  - nadanie statusu operatora użytkownikowi o nicku "nick"
/deop nick - odebranie statusu operatora użytkownikowi o nicku "nick"
/k nick [powód] (lub/kick nick [powód]) - wyrzucenie użytkownika "nick" z aktualnego kanału
/kb nick [powód] (lub /kickban nick [powód]) - wyrzucenie użytkownika "nick" z aktualnego kanału z odebraniem prawa do powrotu.

• rozłączanie

/disconnect server - rozłączenie się z danym serwerem
/quit - wyłączenie programu

Irssi automatycznie otwiera nowe okna, podczas wchodzenia na nowy kanał, czy też otworzenia nowej rozmowy  prywatnej. Aby przełączyć się, trzeba wybrać lewy alt + numer okna (1-0). Okna o numerach 11-20 dostępne są pod literami Q-P